Nöroloji Bölüm 8 — Periferik Nöropatiler

8.1

Periferik Sinir Sistemine Giriş

Periferik sinir sistemi (PNS), merkezi sinir sistemi ile efektör organlar arasında bilgi iletimini sağlayan dinamik bir iletişim ağıdır. Somatik sinir sistemi (istemli motor aktivite ve duyusal algı) ile otonom sinir sistemi (iç organ fonksiyonlarının istemsiz kontrolü) olmak üzere iki temel bileşenden oluşur.

Miyelinli Lifler (Hızlı)

Saltatorik iletim (Ranvier nodları arasında)
Yüksek hız: 40–70 m/sn (Aα) → 3–15 m/sn (Aδ)
Motor kontrol ve keskin duyusal algı
Miyelinizasyon → iletim hızı doğrudan
Demiyelinizasyon → iletim bloğu / yavaşlama

Miyelinsiz Lifler (Yavaş)

Sürekli iletim, yavaş: 0.5–2 m/sn
C lifleri: künt ağrı, yanma, otonom
Küçük lif nöropatisinin temel hedefi
EMG ile doğrudan değerlendirilemez
Cilt biyopsisi veya QSART ile tanı

Sinir Lif Tipleri ve Klinik Korelasyon

Lif Tipi	Miyelin	Hız	Fonksiyon	Hasar Bulgusu
Aα	Kalın	70–120 m/sn	Motor, propriosepsiyon	Güçsüzlük + derin duyu kaybı
Aβ	Orta	30–70 m/sn	İnce dokunma, vibrasyon	Vibrasyon kaybı; diyabetik erken bulgu
Aδ	İnce	3–15 m/sn	Hızlı ağrı, soğuk	Akut keskin ağrı kaybı
C	Yok	0.5–2 m/sn	Künt ağrı, sıcaklık, otonom	Yanma, allodini; otonom disfonksiyon
B	İnce	3–15 m/sn	Preganglionik otonom	Otonom tutulum

8.2

Temel Patofizyoloji — Üç Ana Mekanizma

Mekanizma	Primer Hedef	Klinik Patern	EMG	Tipik Örnek
Aksonal Dejenerasyon	Akson kendisi	Distal > proksimal ("dying back")	Amplitüd ↓; iletim hızı görece korunur	Diyabetik, toksik, metabolik
Demiyelinizasyon	Miyelin kılıf / Schwann hücresi	Proksimal + distal; iletim bloğu	İletim hızı belirgin ↓; iletim bloğu	GBS, CIDP
Ganglionopati / Nöronopati	DRG hücre gövdesi veya motor nöron	"Non-length-dependent"; geniş tutulum	SNAP kayıp; CMAP değişken	Paraneoplastik, Sjögren, SMA

Wallerian Dejenerasyon ve Rejenerasyon

Akson hasarından sonra distal segment Wallerian dejenerasyonuna uğrar: miyelin parçalanır, Schwann hücreleri fagositoz yapar ve "bands of Büngner" oluşturarak rejeneratif kılavuz görevi üstlenir. Nörotrofik faktörler (NGF, BDNF) aksonal büyümeyi destekler. Periferik sinir rejenerasyonu günde yaklaşık 1–3 mm hızla gerçekleşir; merkezi sinir sistemine kıyasla bu kapasite belirgin şekilde daha yüksektir.

Ancak denervasyon süresi uzarsa hedef kasın atrofisi geri dönüşsüz hale gelir. Bu nedenle tedavi zamanlaması prognozu doğrudan belirler.

8.3

Klinik Sınıflama — Nöropati Paternleri

Patern	Dağılım	Tipik Etiyoloji	Klinik İpucu
Distal simetrik polinöropati	"Çorap-eldiven"; distalden proksimale	Diyabet, alkol, B12, toksik	Her iki taraf; vibrasyon erken etkilenir
Mononöropati	Tek sinir	Kompresyon, travma, diyabet	Anatomik sınırı vardır; tünel sendromu
Mononöritis multipleks	Birden fazla sinir, asimetrik	Vaskülit, diyabet, lepra, HIV	Ardışık tutulum; sistemik hastalık uyarısı
Proksimal & distal (±)	GBS/CIDP paterni	İmmün aracılı	Refleks erken kaybolur; solunum takibi
Radikülopati	Dermatomal	Disk hernisi, spinal stenoz	Boyun/bel ağrısı + dermatomal yayılım
Ganglionopati	Non-length-dependent; yaygın	Paraneoplastik, Sjögren	Ataksi + derin duyu kaybı belirgin

8.4

Aksonal ve Demiyelinizan Nöropati Ayrımı

Aksonal Nöropati

Primer: akson bütünlüğünün kaybı
EMG: amplitüd ↓; iletim hızı görece normal
Denervasyon potansiyelleri: aktif hasar göstergesi
Distal güçsüzlük + duyusal kayıp ön planda
Prognoz demiyelinizandan daha kötü; yavaş iyileşme
Etiyoloji: metabolik, toksik, sistemik

Demiyelinizan Nöropati

Primer: miyelin kaybı → iletim bloğu / yavaşlama
EMG: iletim hızı belirgin ↓; distal latans ↑
F dalgası ve H refleksi uzamış/kayıp
Proksimal + distal güçsüzlük
Daha iyi tedavi yanıtı (immün tedavi)
Etiyoloji: GBS, CIDP, CMT tip 1

⚠️ Karışık Patern

Uzun süreli demiyelinizasyon → sekonder aksonal hasar gelişebilir
CMT'de hem demiyelinizan hem aksonal patern görülebilir
Diyabetik nöropatide aksonal baskın ancak hafif iletim hızı azalması da eşlik eder

8.5

Refleks Arkı ve Segmental Lokalizasyon

Refleksler, periferik sinir sisteminin fonksiyonel testleridir. Bir refleksin oluşması için afferent duyusal lif, spinal kord segmenti ve efferent motor lif sağlam olmalıdır. Refleks kaybı bu arkın herhangi bir basamağındaki lezyonu gösterebilir.

Refleks	Segment	Sinir	Test yöntemi
Biseps	C5–C6	Muskulokutanöz	Biseps tendonu üzerine
Brakioradialis	C5–C6	Radyal	Radius alt ucu
Triseps	C7	Radyal	Olekranon proksimali
Patella (DTR)	L2–L4	Femoral	Patella tendonu
Aşil	S1	Tibial	Aşil tendonu
Anal / Kremastere	S3–S4 / L1–L2	Pudendal / ilioinguinal	Sfinkter / kası değerlendirme

💡 Periferik vs Santral Refleks Ayırımı

Periferik lezyon (AMN): Hiporefleksi / arefleksi; flasid güçsüzlük; atrofi
Santral lezyon (ÜMN): Hiperrefleksi; Babinski (+); spastisite; Parkinson'dan ayır
GBS'de tüm derin refleksler kaybolur — bu ÜMN/AMN ayrımında kritik ipucu

8.6

NMJ Fizyolojisi

Nöromüsküler kavşak, motor nöron terminali ile iskelet kası arasındaki özel sinaptik yapıdır. Asetilkolin (ACh) presinaptik terminallerde sentezlenir, veziküllerde depolanır ve kalsiyum bağımlı ekzositoz ile sinaptik aralığa salınır.

Normal NMJ İletimi

1

Aksiyon potansiyeli terminal'e ulaşır → voltaj kapılı Ca²⁺ kanalları açılır

2

Ca²⁺ girişi → ACh vezikülleri presinaptik membranda birleşir (SNARE)

3

ACh sinaptik aralığa salınır → postsinaptik nikotinik AChR'ye bağlanır

4

Na⁺ girişi → end-plate potential → kas aksiyon potansiyeli

5

Asetilkolinesteraz ACh'yi parçalar → sinyal sonlanır

Düzey	Hastalık	Mekanizma	Klinik Özellik
Presinaptik	Lambert-Eaton, Botulizm	VGCC antikorları; Botulinum toksini ACh salınımını engeller	LE: aktiviteyle geçici iyileşme; Botulizm: inen paralizi
Sinaptik	Organofosfat zehirlenmesi	Asetilkolinesteraz inhibisyonu → ACh birikmesi	Kolinerjik kriz: SLUDGE (siyalore, lakrimasyon, idrar, diyare, GI, emezis)
Postsinaptik	Myasthenia Gravis	Anti-AChR veya anti-MuSK antikorları	Fluktuan güçsüzlük; oküler başlangıç; yorgunlukla kötüleşme

8.7

Myasthenia Gravis

Myasthenia gravis (MG), postsinaptik nikotinik asetilkolin reseptörlerine karşı otoimmün antikorların gelişmesiyle karakterize olan nöromüsküler kavşak hastalığıdır. Anti-AChR antikorları hastaların ~%85'inde pozitifken, seronegatiflerin büyük bölümünde anti-MuSK antikorları bulunur.

Parametre	Detay
Temel mekanizma	Anti-AChR antikorlar → kompleman aktivasyonu + endositoz → reseptör yoğunluğu ↓
Motor bulgu	Fluktuan güçsüzlük; aktiviteyle artar, dinlenmeyle geçer; gün içi kötüleşme
Oküler bulgular	Ptozis ve diplopi — en sık erken başlangıç; oküler MG %15 jeneralize olmaz
Bulber bulgular	Disfaji, dizartri; nasal konuşma; çiğneme güçlüğü
Solunum riski	Miyastenik kriz → solunum yetmezliği; PTC <20 mL/kg → entübasyon
Tanı testleri	Anti-AChR Ab; tekrarlayan sinir uyarımı (%10+ CMAP azalma); tek lif EMG (jitter ↑)
Timus	%15 timoma; %65 timik hiperplazi; BT torasik zorunlu

Tedavi Basamakları

Kolinesteraz inhibitörü: piridostigmin (semptomatik)
Kortikosteroid: uzun süreli immün baskı
Steroid-sparing: azatiyoprin, mikofenolat
Timektomi: timoma + 65 yaş altı seropozitif
Kriz: IVIG veya plazmaferez → hızlı etki
Anti-FcRn / anti-C5 (ekulizumab): refrakter

Miyastenik Kriz — Acil

Tetikleyici: enfeksiyon, ilaç, cerrahi, stres
Solunum: FVC, PaO₂, PaCO₂ takibi
Kolinerjik kriz ile ayrım: edrofonyum testi
Piridostigmini geçici kes (aspirasyon riski)
IVIG 1 g/kg/gün × 2 veya plazmaferez
YBÜ: mekanik ventilasyon gerekebilir

🚫 Myasthenia Gravis'te Kontraendike İlaçlar

Aminoglikozidler, florokinolonlar → NMJ iletimini bozar
Magnezyum → ACh salınımını inhibe eder
Kalsiyum kanal blokerleri → dikkatli kullanım
D-penisilamin → MG benzeri sendrom indükleyebilir

8.8

Lambert-Eaton Sendromu ve Botulizm

Lambert-Eaton (LEMS)

Anti-P/Q-tipi VGCC antikorları → presinaptik
%60 paraneoplastik: küçük hücreli akciğer ca
Proksimal bacak güçsüzlüğü ön planda
Kısa aktivasyon sonrası geçici iyileşme (post-aktivasyon fasilitasyon)
Otonom: ağız kuruluğu, impotans, göz bozukluğu
Tekrarlayan yüksek frekanslı uyarımda CMAP ↑ (%100+)

Botulizm

Clostridium botulinum toksini → SNARE kompleksi
ACh salınımının irreversibl inhibisyonu
Inen, simetrik, gevşek paralizi
Oküler bulgular erken (diplopi, ptozis)
Otonom: ağız kuruluğu, konstipasyon, idrar
Formlar: yiyecek, yara, bebek, iyatrojenik

8.9

Guillain-Barré Sendromu (GBS)

GBS, periferik sinir sistemini etkileyen akut, immün aracılı poliradikülonöropatidir. Moleküler mimikri mekanizması ile enfeksiyondan 2–4 hafta sonra gelişir. Periferik sinir miyelinine karşı otoimmün saldırı başlar; Schwann hücreleri ve miyelin kılıf hedef alınır.

GBS Varyantı	Antikor	Patern	Klinik Özellik
AIDP (klasik)	Çeşitli; anti-GM1 bazı	Demiyelinizan	Yükselen paralizi; refleks kaybı; ağrı
AMAN	Anti-GM1, anti-GD1a	Aksonal motor	Motor ağırlıklı; Campylobacter ilişkili
AMSAN	Anti-GM1, anti-GD1b	Aksonal motor+duyusal	Ağır; yavaş iyileşme
Miller-Fisher Sendromu	Anti-GQ1b	Demiyelinizan	Oftalmopleji + ataksi + arefleksi üçlüsü

Klinik Yönetim

BOS bulgusu: Albuminositolojik dissosiasyon — protein ↑, hücre normal; ilk haftada negatif olabilir
Solunum izlemi: FVC <20 mL/kg veya hızlı kötüleşme → profilaktik entübasyon
Tedavi: IVIG (2 g/kg 5 günde) veya plazmaferez — eşit etkinlik; kombine önerilmez
Kortikosteroid: GBS'de faydasız; kontrendike değil ama rutin kullanılmaz
Prognoz: %80'i bağımsız yürüyüşe döner; %5–10 kalıcı disabilite; Hughes Skalası ile izlem

🚨 GBS'de Hayatı Tehdit Eden Bulgular

Solunum kası tutulumu → acil yoğun bakım
Otonom fırtına: ani bradikardi/taşikardi, hipertansiyon/hipotansiyon dalgalanması
Yutma güçlüğü → aspirasyon riski
DVT / PE riski — antikoagülasyon ve mekanik profilaksi

8.10

CIDP ve Paranodal Nöropatiler

CIDP, GBS'nin kronik formu olup ≥8 haftadan uzun süren progresif veya relapsing motor-duyusal bozukluğu ile karakterizedir. Segmental demiyelinizasyon ve remiyelinizasyon döngüsü "onion bulb" oluşturur. Hem proksimal hem distal kas güçsüzlüğü görülür.

CIDP

≥8 hafta; progresif veya relapsing
Simetrik proksimal + distal güçsüzlük
Refleks kaybı yaygın
IVIG, plazmaferez, kortikosteroid yanıtı
BOS: protein ↑, hücre normal
Uzun süreli tedavi gerektirebilir

Paranodal/Nodal Nöropatiler

Neurofascin-155, Contactin-1, Caspr1 antikorları
CIDP benzeri görünüm ama farklı
Ağır ataksi ve tremor belirgin
Steroid dirençli; rituksimab yanıtı var
Erken aksiyel kayıp
"Nodopati" konsepti — aksonal vs dem. ötesi

8.11

Diyabetik Nöropati

Diyabetik nöropati, periferik sinir sisteminin en sık görülen hastalığıdır. Kronik hiperglisemi çok mekanizmalı bir hasar oluşturur: ileri glikasyon son ürünleri (AGE) birikimi, oksidatif stres, poliol yolu aktivasyonu ve endonöryal mikrovasküler iskemi bir arada rol oynar.

Form	Patern	Başlangıç	Klinik
Distal simetrik polinöropati	Aksonal baskın	Sinsi, kronik	"Çorap-eldiven"; yanma, uyuşma, vibrasyon ↓
Otonom nöropati	Küçük lif + otonom	Değişken	Ortostatik hipotansiyon, gastroparezi, mesane, impotans
Diyabetik amyotrofi	Lumbosakral pleksopati	Akut/subakut	Asimetrik proksimal bacak ağrısı + güçsüzlük; kilo kaybı eşlik eder
Mononöropati	Fokal	Akut	III. kranyal sinir felci; karpal tünel; peroneal

💡 Yönetim Prensipleri

Birincil: Sıkı glisemik kontrol (HbA1c <7%) — tek hastalık modifiye edici tedavi
Nöropatik ağrı: Pregabalin, duloksetin (ilk seçenekler); gabapentin, TCA (alternatif)
Otonom: Ortostatik hipotansiyon → fludrokortizon / midodrin; gastroparezi → metoklopramid
Ayak bakımı: Ülser önleme; duyusal kayıpta günlük muayene

8.12

Herediter Nöropatiler — CMT

Charcot-Marie-Tooth (CMT) hastalığı, periferik sinir sisteminin en sık herediter hastalık grubudur. Genetik heterojendir; en yaygın form CMT1A, PMP22 gen duplikasyonu ile oluşur ve otozomal dominant kalıtım gösterir.

CMT Tipi	Gen	Patern	Klinik Özellik
CMT1A	PMP22 duplikasyon	Demiyelinizan	Çocukluk başlangıcı; pes kavus; yavaş iletim
CMT1B	MPZ (P0)	Demiyelinizan	Daha ağır; onion bulb belirgin
CMT2 (aksonal)	MFN2, GDAP1	Aksonal	Geç başlangıç; iletim hızı normal/hafif ↓
CMTX (X-bağlı)	GJB1 (connexin-32)	Karma	Erkekte ağır; santral bulgular eşlik edebilir
Herediter baskı nöropatisi (HNPP)	PMP22 delesyon	Fokal demiyelinizan	Tekrarlayan kompresyon nöropatisi atakları

CMT dışında HSAN (Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy) grubu, özellikle ağrı duyusunu etkiler. HSAN Tip I'de ağrısız ülserler, otoampütasyon riski yüksektir. Erken tanı kritiktir.

8.13

Mononöropatiler ve Tuzak Nöropatiler

Sendrom	Sinir	Kompresyon Yeri	Klinik	Tanı / Tedavi
Karpal tünel	Median sinir	Karpal tünel	1.–3. parmak gece parestezisi; Tinel (+); Phalen (+)	NCS; splint; kortikosteroid enjeksiyon; cerrahi
Ulnar nöropati	Ulnar sinir	Dirsek mediali (kübital tünel)	4.–5. parmak hipoestezi; "claw hand" ağır vakalarda	NCS; dirsek pedleme; cerrahi transpozisyon
Peroneal palsi	Common peroneal	Fibula başı	Ayak düşmesi; dorsifleksiyon güçsüzlüğü; lateral bacak uyuşma	NCS; çapraz bacak pozisyondan kaçın; AFO
Meralgia paresthetica	Lateral femoral kutanöz sinir	İnguinal ligament altı	Uyluk laterali yanma ve uyuşma; saf duyusal	Klinik; konservatif; lokal enjeksiyon
Radyal sinir palsisi	Radyal sinir	Spiral sulkus (Saturday night palsy)	El bilek düşmesi; brakioradialis güçsüzlüğü	Atel; çoğunlukla kendiliğinden iyileşme

8.14

Otonom Nöropati

Otonom sinir sistemi tutulumu en sık diyabetik hastalarda görülür ve kardiyovasküler, gastrointestinal ve genitoüriner sistemleri etkiler. Kardiyovasküler otonom nöropati, ani ölüm riskini belirgin artırabilir.

Sistem	Klinik Bulgular	Nesnel Test
Kardiyovasküler	Ortostatik hipotansiyon (>20/10 mmHg); istirahat taşikardisi; egzersiz intoleransı	Tilt table; Valsalva; HRV (kalp hızı değişkenliği)
Gastrointestinal	Gastroparezi (bulantı, erken doyma); konstipasyon / diyare atakları; disfaji	Mide boşalma sintigrafisi; manometri
Genitoüriner	Mesane atonisi; idrar retansiyonu; erektil disfonksiyon	Ürodinami; post-miksiyonel rezidü ölçümü
Sudomotor	Anhidrozis (distal) ile proksimal kompansatuar hiperhidrozis	QSART; terleme testi
Pupiller	Karanlıkta pupilla dilatasyon bozukluğu	Pupillometri

8.15

Küçük Lif Nöropatisi

Küçük lif nöropatisi (KLN), ağrı ve otonom lifleri (Aδ ve C lifleri) etkileyen ancak rutin EMG'de normal bulunabilen özel bir nöropati formudur. Bu nedenle tanı gecikmesi sıktır.

Klinik Tablo

Yanma, elektrik çarpması hissi
Allodini (dokunmayla ağrı)
Hiperalgezi
Gece kötüleşme
Otonom semptomlar eşlik eder
Rutin muayenede minimal bulgu

Tanı

Rutin EMG: normal!
Cilt biyopsisi: intraepidermal sinir yoğunluğu ↓
QSART: sudomotor disfonksiyon
Korneal konfokol mikroskopi: araştırma
Termal eşik testi: Aδ ve C lif değerlendirme

⚠️ En Sık Etiyolojiler

Diyabet ve prediyabet (özellikle periferik ağrı erken bulgu olabilir)
İdiyopatik (%50 — etiyoloji bulunamaz)
Sjögren sendromu
Hiperlipidemi, obezite, metabolik sendrom
HIV; B12 eksikliği; çölyak hastalığı

8.16

Nöropatik Ağrı Mekanizmaları

Nöropatik ağrı yalnızca doku hasarına değil, sinir sisteminin kendi içindeki patolojik sinyallemeye bağlıdır. Periferik sensitizasyon (ektopik deşarj, Na⁺ kanal up-regülasyonu) ve santral sensitizasyon (dorsal boynuz wind-up) birlikte rol oynar.

Mekanizma	Ağrı Karakteri	Tedavi Hedefi
Ektopik deşarj	Spontan yanıcı, elektrik çarpması	Na kanal blokörü (lamotrijin, lidokain)
Sensitizasyon (periferik)	Allodini, hiperalgezi	TRP kanal modülatörleri; topikal kapsaisin
Santral sensitizasyon	Yaygın; uyku bozukluğu; kognitif etki	Pregabalin/gabapentin; duloksetin; TCA
Azalmış inen inhibisyon	Kronik, diffüz	SNRI (duloksetin); TCA (amitriptilin)

8.17

Radikülopati — Pleksopati — Periferik Nöropati Ayrımı

	Radikülopati	Pleksopati	Periferik Nöropati
Lezyon	Spinal kök (foramenden çıkış)	Brakiyal / lumbosakral pleksus	Distal sinir gövdesi
Dağılım	Dermatomal, tek kök	Çoklu sinir alanı; asimetrik	Simetrik distal; "çorap-eldiven"
Ağrı	Şiddetli radyan ağrı; öksürükle artar	Derin, yaygın; aksiller / kasık	Yanma, uyuşma; distal
Motor	Miyotomal güçsüzlük	Çoklu kas grubu; asimetrik atrofi	Distal güçsüzlük; simetrik
Refleks	İlgili segment refleks ↓	Geniş refleks kaybı	Tüm DTR ↓; özellikle distal
Nedenler	Disk hernisi, stenoz	Travma, tümör, radyasyon, diyabetik amyotrofi	Metabolik, toksik, herediter

8.18

İmmün Mekanizmalar — GBS/CIDP Derinleşmesi

Periferik nöropatilerde immün sistem yalnızca miyelin veya aksonu hedef almaz; nodal ve paranodal bölgeler de önemli hedeflerdir. Bu anlayış, "aksonal vs demiyelinizan" ayrımının ötesinde "nodopati" konseptini ortaya koymuştur.

Antikor	Hedef	Sendrom	Klinik Özellik
Anti-GM1	Gangliosid (nod bölgesi)	AMAN; multifocal motor nöropati	Motor baskın; Campylobacter ilişkili
Anti-GQ1b	Paranodal gangliosid	Miller-Fisher; Bickerstaff	Oftalmopleji + ataksi + arefleksi
Anti-neurofascin 155	Paranodal protein	Atipik CIDP	Ağır ataksi; tremor; rituksimab yanıtı
Anti-contactin-1	Paranodal	Atipik CIDP	IVIG yanıtsız; yaşlı erkek; ağır nöropati

8.19

Paraneoplastik Nöropati ve Sjögren

Paraneoplastik — Sensory Neuronopati

Primer hasar: dorsal root ganglion hücre gövdesi
Non-length-dependent — asimetrik başlar
Anti-Hu antikorları en sık; SCLC ile ilişki
Ağır propriosepsiyon kaybı + ataksi
Motor tutulum minimal
SNAP belirgin ↓ / kayıp; CMAP korunur
Tümör tedavisi + immünoterapi

Sjögren Sendromu

KLN (küçük lif nöropatisi) en sık
Sensory neuronopathy görülebilir
Yanma tipi nöropatik ağrı + allodini
Otonom disfonksiyon eşlik eder
Anti-Ro/SSA, Anti-La/SSB
Dudak biyopsisi → lenfositik infiltrat

8.20

Toksik Nöropatiler

Ajan	Mekanizma	Patern	Klinik Not
Vinkristin	Mikrotübül inhibisyonu → aksonal transport bozulur	Aksonal; motor + duyusal	Doz kümülatif; ilk refleks kaybı olur
Paklitaksel	Mikrotübül stabilizasyonu → transport bozukluğu	Aksonal; duyusal baskın	KLN patern; ağrı belirgin
Sisplatin / Oksaliplatin	DRG hücre hasarı (DNA çapraz bağ)	Ganglionopati / sensory	Soğuk tetikleme (oksaliplatin); kalıcı olabilir
Amiodaron	Fosfolipid birikimi lizozomlarda	Demiyelinizan + aksonal	Uzun süreli kullanım; corneal deposit
İsoniazid	B6 (pridoksin) antagonizması	Aksonal; duyusal	Önleme: rutin B6 desteği
Metronidazol	Aksonal hasar — doz bağımlı	Aksonal; duyusal	Uzun süreli >2 ay kullanımda risk
Ağır metaller (Pb, As, Hg)	Mitokondriyal + aksonal toksisite	Distal simetrik aksonal	İş maruziyeti; tırnak bulguları (As: Mees çizgileri)

8.21

Ayırıcı Tanı — Sistemik Hastalıklar

Periferik nöropati değerlendirmesinde aşağıdaki sistemik hastalıklar mutlaka dışlanmalıdır; çünkü bunlar hem aksonal hem demiyelinizan patern oluşturabilir ve klinik olarak "maskelenmiş nöropati" şeklinde ortaya çıkabilir.

Hastalık	Nöropati Tipi	Tanı İpucu
Paraproteinemi (MGUS, MM)	Demiyelinizan (anti-MAG) veya aksonal	SPEP, immünofiksasyon; kemik iliği biyopsisi
AL Amiloidoz	Aksonal; küçük lif baskın; otonom	Abdominal yağ veya rektal biyopsi; kardiyak tutulum
HIV Nöropatisi	Distal simetrik; aksonal (hem hastalık hem ART)	HIV testi; CD4 sayısı; ART değerlendirme
Sarkoidoz	Fokal / mononöropati; kranyal sinir sık	ACE, bronkoskopi; granülom
Lepra	Kalın sinirler palpabl; hipoestezi	Endemi bölgesi; deri lezyonu; biyopsi
Hipotiroidizm	Aksonal; sıklıkla karpal tünel eşlik eder	TSH; tiroksin
Vitamin B12 eksikliği	Aksonal + subakut kombine dejenerasyon	B12, homosistein, metilmalonik asit

8.22

Santral–Periferik Lezyon Ayrımı

Periferik Lezyon (AMN)

Hiporefleksi / arefleksi
Flasid güçsüzlük
Distal dağılım
"Çorap-eldiven" duyusal patern
Kas atrofisi (kronik)
Fasikülasyon olabilir
Babinski negatif

Santral Lezyon (ÜMN)

Hiperrefleksi; klonus
Spastisite
Babinski (+)
Seviye duyu kaybı
Sfinkter erken tutulumu
Atrofi geç dönemde / minimal
Motor bulgular yaygın / bilateral

🚨 GBS vs Spinal Kord Patolojisi — Kritik Ayrım

GBS: arefleksi + simetrik yükselen paralizi + solunum tutulumu → periferik
Spinal kord: hiperrefleksi (erken kaybolabilir!) + sfinkter bozukluğu + seviye
Refleks analizi ilk 24–48 saatte yanıltıcı olabilir → EMG ve BOS zorunlu

8.23

Travmatik Sinir Hasarı ve CIP/CIM

Sınıf (Seddon)	Tanım	Prognoz
Nöropraksi	İletim bloğu; akson sağlam; miyelin hafif hasar	Tam iyileşme, haftalar–aylar
Aksonotmezis	Akson hasarı; bağ doku kılıfı korunmuş; Wallerian dejenerasyon	Yavaş iyileşme; 1–3 mm/gün rejenerasyon
Nörotmezis	Sinirin tam kesilmesi	Cerrahi onarım gerekir; kısmi iyileşme

Kritik Hastalık Polinöropatisi ve Miyopatisi (CIP/CIM)

Yoğun bakım hastalarında uzun süreli immobilizasyon, sepsis ve inflamasyon sonucu kritik hastalık polinöropatisi (CIP) ve miyopatisi (CIM) gelişebilir. Bu iki durum sıklıkla birlikte görülür.

Klinik: yaygın güçsüzlük, ventilatörden ayrılamama, refleks kaybı
CIP: aksonal; EMG'de denervasyon potansiyelleri
CIM: miyopatik patern; CK yüksekliği görece az
Tedavi: erken mobilizasyon, altta yatan sepsis kontrolü

8.24

EMG / NCV — Yorum ve Sınırlılıklar

Parametre	Değişiklik	Patofizyoloji	Örnek
İletim hızı (NCV)	Belirgin ↓ (<75% normal)	Demiyelinizasyon	GBS, CIDP, CMT1
Distal latans	↑	Demiyelinizasyon (distal)	Karpal tünel; CIDP
CMAP amplitüdü	↓	Aksonal kayıp (motor)	Diyabetik, toksik
SNAP amplitüdü	↓ / kayıp	Aksonal (duyusal) veya ganglionopati	Paraneoplastik, diyabetik
F dalgası	Uzamış / kayıp	Proksimal demiyelinizasyon	GBS erken; CIDP
İletim bloğu	Proksimal CMAP >50% azalma	Fokal demiyelinizasyon	Multifocal motor nöropati; CIDP
Spontan aktivite (EMG)	Fibrilasyon, pozitif sivri dalga	Aktif denervasyon	Aksonal hasar aktif

⚠️ EMG'nin "False Normal" Durumları

Erken GBS: İlk 7 günde sinir iletim çalışmaları normal olabilir
Küçük lif nöropatisi: Aδ ve C lifleri rutin EMG ile değerlendirilemez
Dorsal root ganglionopati: Motor iletim korunabilir; sadece SNAP etkilenir
Preklinik CIDP: Klinik başlamış ancak iletim eşiği oluşmamış
Kural: "Normal EMG = nöropati yok" değildir — klinik korelasyon zorunlu

8.25

Otonom Testler

Test	Değerlendirilen Sistem	Ne Ölçer?	Endikasyon
Tilt table testi	Kardiyovasküler sempatik	Ortostatik hipotansiyon; senkop	Diyabetik otonom nöropati; MSA
Kalp hızı değişkenliği (HRV)	Parasempatik (vagal)	RR interval varyasyonu; Valsalva oranı	Kardiyovasküler otonom değerlendirme
Valsalva manevrası	Sempatik + parasempatik	4 faz yanıt; otonom bütünlük	GBS; diyabetik otonom; MSA
QSART	Post-ganglionik sempatik sudomotor	Terleme miktarı; postganglionic C lifi	Küçük lif nöropatisi; diyabetik otonom
Pupillometri	Otonom okülomotor	Karanlıkta dilatasyon hızı	Erken otonom disfonksiyon

8.26

Periferik Sinir Biyopsisi ve Genetik Tanı

Sinir Biyopsisi

En sık: sural sinir biyopsisi (saf duyusal)
Aksonal dejenerasyon: Wallerian dejenerasyon paterni
Demiyelinizasyon: segmental miyelin kaybı; onion bulb
Vaskülitin: damar duvarında inflamasyon + nekroz
Amiloid: perivasküler birikimi
Endikasyon: açıklanamayan nöropati; vaskülit şüphesi

Genetik Testler

CMT1A: PMP22 duplikasyon analizi
HNPP: PMP22 delesyon
Hedefli panel: fenotipe göre (CMT gen paneli)
WES/WGS: belirsiz olgular; çocuk
Trinükleotid tekrar analizi: FRDA, SCA
Genetik danışmanlık sonuçla birlikte zorunlu

8.27

Farmakolojik Tedavi Stratejisi

Hastalık Grubu	1. Seçenek	Alternatif	Önemli Not
GBS	IVIG 2 g/kg / 5 gün	Plazmaferez (5 seans)	Kombine kullanım önerilmez; kortikosteroid faydasız
CIDP	IVIG veya kortikosteroid	Plazmaferez; azatiyoprin	Uzun süreli tedavi; rituksimab paranodal için
Myasthenia Gravis	Piridostigmin (semptomatik)	Kortikosteroid; azatiyoprin	Krizde IVIG veya plazmaferez; timektomi değerlendir
Diyabetik nöropati (metabolik)	Glisemik kontrol (HbA1c <7%)	—	Tek hastalık modifiye edici yaklaşım
Nöropatik ağrı	Duloksetin veya pregabalin	Gabapentin; amitriptilin; TCA	Opioid son seçenek; topikal lidokain/kapsaisin eklenebilir
CMT / herediter	Semptomatik; rehabilitasyon	AFO; ayak cerrahisi	Nörotoksik ilaçlardan kaçın
Multifocal motor nöropati	IVIG (yalnızca IVIG)	—	Kortikosteroid/plazmaferez kötüleştirir!

8.28

Pediatrik Periferik Nöropatiler

Pediatrik periferik sinir sistemi hastalıkları erişkinden üç açıdan ayrılır: gelişimsel nörofizyoloji, genetik ağırlıklı etiyoloji ve klinik prezentasyonun sıklıkla "non-spesifik" olması. Miyelinizasyon henüz tamamlanmadığından bazı nörofizyolojik değerler erişkin normlarıyla karşılaştırılamaz.

Hastalık	Başlangıç	Klinik İpucu	Tedavi Notu
SMA Tip 1 (Werdnig-Hoffman)	0–6 ay	Hipotoni, solunum yetmezliği, dil fasikülasyonu; "floppy infant"	Nusinersen (intratekal); onasemnogene; risdiplam
SMA Tip 2	6–18 ay	Oturabilen ama yürüyemeyen; postüral tremor	Nusinersen; risdiplam
CMT (erken başlangıç)	1–10 yaş	Pes kavus; yavaş yürüme; refleks kaybı	AFO; rehabilitasyon; nörotoksinden kaçın
GBS (pediatrik)	Her yaş	Post-enfeksiyöz; daha hızlı iyileşme erişkine göre	IVIG; solunum takibi kritik
Konjenital myastenik sendrom	Doğum-çocukluk	Oküler + bulber başlangıç; MG'den gen mutasyonu ile ayrılır	AChE inhibitörü (çoğu); tip bağımlı

🚨 Pediatrik Kırmızı Bayraklar

Gelişimsel gerileme + hipotoni + solunumda güçlük → SMA akut değerlendirme
"Floppy infant" → PNS mi CNS mi kas hastalığı mı? → EMG + CK + genetik
Ağrı algısının yokluğu → HSAN; ülser ve kemik kırıkları komplikasyon
Çocukta periferik nöropati = önce herediter/genetik araştır

8.29

Gebelikte Periferik Nöropatiler

Gebelik; mekanik (ödem, kilo artışı), hormonal (östrojen/progesteron modülasyonu) ve immünolojik (Th2 ağırlıklı tolerans) değişiklikler aracılığıyla periferik sinir sistemi üzerinde çoklu etkiler oluşturur.

Kategori	Durum	Klinik	Yönetim
Kompresyon (en sık)	Karpal tünel sendromu	Gece parestezi; özellikle 3. trimester; bilateral olabilir	Splint; lokal kortikosteroid enjeksiyon; postpartum gerilemesi sık
Kompresyon	Meralgia paresthetica	Uyluk laterali yanma; saf duyusal	Konservatif; postpartum geriler
İmmün	GBS (postpartum daha sık)	Yükselen paralizi; solunum riski	IVIG güvenli; plazmaferez alternatif; fetal izlem
İmmün	CIDP (postpartum alevlenme)	Motor-duyusal progressif	IVIG tercih; kortikosteroid trimester değerlendirme
Metabolik	B12 eksikliği + nöropati	Nöropati + subakut kombine dejenerasyon	B12 replasmanı; folat desteği
Metabolik	Gestasyonel diyabet nöropatisi	Hafif distal duyusal	Glisemik kontrol; postpartum izlem

⚠️ Gebelikte İlaç Güvenliği

IVIG: GBS/CIDP'de tercih; genellikle güvenli
Plazmaferez: Ağır immün tablolarda güvenli seçenek
Kortikosteroid: Trimestere göre risk/yarar değerlendirmesi; 1. trimesterde dikkat
Pregabalin/Gabapentin: Mümkünse kaçınılır veya minimal doz
Amitriptilin: Düşük doz nöropatik ağrıda kullanılabilir
Genel prensip: Maternal fonksiyon + fetal güvenlik dengesi; multidisipliner karar

8.30

Klinik Vaka Analizleri

Vaka 1 — 32 yaş, akut yükselen güçsüzlük

Bulgular: 10 gün önce geçirilen ishal sonrası bacaklarda hızlı ilerleyen güçsüzlük, yürüyememe. Muayenede tüm derin tendon refleksleri kayıp, simetrik güçsüzlük. BOS: protein 180 mg/dL, hücre 3/mm³.

Analiz: Post-enfeksiyöz başlangıç + yükselen arefleksik paralizi + albuminositolojik dissosiasyon → GBS

Sonraki adım: Solunum izlemi (FVC), IVIG başlanması, EMG sinir iletim çalışması.

Vaka 2 — 58 yaş, 8 yıllık yanma ve uyuşma

Bulgular: Tip 2 DM (HbA1c %9.2). Ayaklarda yanma ve uyuşma 8 yıldır var. Muayenede distal duyu kaybı, vibrasyon ↓, aşil refleksi yokken patellar refleks korunmuş.

Analiz: "Çorap-eldiven" + diyabet + uzun süre → Diyabetik distal simetrik polinöropati

Sonraki adım: Glisemik optimizasyon, nöropatik ağrı için duloksetin, ayak bakımı eğitimi.

Vaka 3 — 28 yaş, ptozis ve diplopi

Bulgular: Sabah daha iyi, akşama doğru kötüleşen ptozis ve çift görme. Tek koldan uzun süre kol kaldırma zorluğu. İstirahat sonrası düzeliyor.

Analiz: Gün içi fluktuan oküler + bulber güçsüzlük + yorgunlukla kötüleşme → Myasthenia Gravis

Sonraki adım: Anti-AChR antikorları, toraks BT (timoma), tekrarlayan sinir uyarımı EMG.

Vaka 4 — 65 yaş, asimetrik güçsüzlük + sistemik bulgular

Bulgular: 6 hafta içinde gelişen sol el güçsüzlüğü, ardından sağ ayak düşmesi. CRP yüksek, ESR 95. Kilo kaybı 8 kg. Romatoid artrit öyküsü.

Analiz: Ardışık asimetrik çoklu sinir tutulumu + sistemik inflamasyon → Mononöritis multipleks — Vaskülit şüphesi

Sonraki adım: ANCA, ANA, anti-dsDNA; sinir biyopsisi; altta yatan sistemik vaskülit tedavisi.

Vaka 5 — 60 yaş, proksimal güçsüzlük + akciğer kitlesi

Bulgular: Merdiven çıkarken dizlerde güçsüzlük. Kısa yürüyüş sonrası bacakların geçici olarak güçlendiğini ifade ediyor. Sigara içicisi, BT'de sağ akciğer kitlesi.

Analiz: Proksimal güçsüzlük + post-aktivasyon fasilitasyon + akciğer kitlesi → Lambert-Eaton Miyastenik Sendromu

Sonraki adım: Anti-VGCC antikorları, tekrarlayan yüksek frekanslı uyarım (CMAP ↑), onkoloji değerlendirme.

8.31

Red Flags ve Final Klinik Bütünleşme

🚨 Periferik Nöropatide Acil Dışlama Bulguları

Hızlı progresyon (günler içinde) → GBS; spinal kord lezyonu
Sfinkter disfonksiyonu → spinal kord kompresyonu önce dışla
Seviye duyu kaybı → santral lezyon; periferik değil
Sistemik: kilo kaybı + gece terlemesi + ağrılı nöropati → malignite / paraneoplastik
Solunum güçlüğü + nöropati → GBS krizi; MG krizi; acil YBÜ
Görsel bulanıklık + nöropati + ataksi → Miller-Fisher; Bickerstaff ensefalopatisi

Periferik Nöropati — Tanısal Algoritma

1

Zaman: Akut (<4 hafta) → immün; Kronik (>8 hafta) → metabolik/herediter

2

Dağılım: Simetrik distal → sistemik; Asimetrik / multifokal → vaskülit / kompresyon

3

Lif tipi: Motor ağırlıklı → motor nöron / NMJ; Duyusal ağırlıklı → metabolik / ganglionopati

4

EMG / NCV: İletim hızı ↓ → demiyelinizan; Amplitüd ↓ → aksonal; Normal → KLN

5

Eşlik eden: Sistemik hastalık, malignite, ilaç, aile öyküsü?

6

Hedefli test: BOS, antikor paneli, metabolik panel, genetik, biyopsi

"Periferik sinir sistemi hastalıkları artık tek bir düzeyde değil; lif tipinden ağ bağlantısına, moleküler hedefe kadar çok katmanlı biyolojik bir sistem olarak anlaşılmaktadır."

📌 Klinik Karar Özeti

Hızlı güçsüzlük + arefleksi: GBS önce dışla → BOS, sinir iletim çalışması
Gün içi fluktuan güçsüzlük: MG önce düşün → anti-AChR, tekrarlayan uyarım
Kronik simetrik distal nöropati: Diyabet, B12, toksik, herediter sıralaması
EMG normal ama ağrı var: Küçük lif nöropatisi → cilt biyopsisi, QSART
Proksimal + aktivasyonla iyileşme: Lambert-Eaton → malignite taraması
Non-length-dependent duyusal ataksi: Paraneoplastik / Sjögren → anti-Hu, Anti-Ro
Rehabilitasyon ihmal edilmez: Sinir hasarında erken fizyoterapi prognozu değiştirir

Periferik Nöropatiler